中国新药研发凸显重围# 32;一种新的一级化学药品“叶仪”诞生了

2021-01-25腰椎间盘常识

近年来,我国新药研发能力有所提高,但与西方发达国家相比,总体上仍处于较低水平。中国6000多家制药企业中,98%以上在生产仿制药。外资药企仅用少数“重磅炸弹”药物就占据了中国一半的医药市场。面对严峻的现实,越来越多的中国制药企业意识到具有自主知识产权的新药的重要价值。那么,中国制药企业如何在国际竞争中迎头赶上呢?“叶仪”的诞生过程为中国药品创新提供了宝贵的启示。仿佛在创新药物研发高地的萧条中,突然一棵绿色的树从地里长出来,为悲观的人重新燃起绿色的希望。2008年3月3日,“叶仪”(依那普利叶酸片)获得国家食品药品监督管理局颁发的一级新药证书,这将成为中国创新药物研发史上的里程碑事件。专家指出,“叶仪”的诞生不仅代表了未来复合药物和个体化药物新药的研发方向,而且探索了一条适合国情的新药创新路径,为我国医药创新体系改革提供了重要启示。新药研发首席科学家徐西平教授说:“我以前给小村庄的人开小处方,现在给全世界的人开大处方。”“叶仪”是来之不易的“大药方”。早在1993年,徐西平与安徽医科大学合作开展安徽农村慢性病流行病学研究时,就发现大多数心脑血管疾病患者都伴有高HCY(同型半胱氨酸,医学界认为是引起心脑血管疾病的体内代谢产物)。进一步的流行病学研究表明,高HCY与缺血性心脏病和中风有关,但与中风的关系更密切。高HCY和高血压同时存在,产生协同作用,通过影响HCY代谢的基因显著增加心脑血管疾病的发病率。根据HCY徐西平的说法,高血压和中风有因果关系,而不是简单的联系。另一个事实是,与美国相比,中国的中风人数更多,这可能与中国人口的HCY率较高有关。如果有能同时降低血压和HCY的药物,就能有效预防中风,这对中国这个中风发病率高、患者700多万的大国意义重大。因此,“叶仪(依那普利叶酸)”的概念逐渐清晰。随后,一系列创新性的研究成果令人振奋:证实了叶酸通过降低HCY降低中风风险的功效,证实了银杏叶对高HCY、高血压等中风多种危险因素的控制效果明显优于单独抗高血压药物,明显影响治疗效果,形成了“银杏叶基因诊断试剂”的“个体化用药”产品组合。研发工作进展顺利:2000年开展了“叶仪”的临床前研究。2005年,在中国六大城市进行了临床试验。2006年以来,核心成果论文在国际权威医学期刊《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》等发表。在国际医学界引起反响。2008年,在获得新药证书后,开始了四项临床研究,以评估“叶仪”与普通抗高血压药物相比降低了心血管疾病的比例。国际高血压联盟主席刘教授认为,即使中国2亿高血压患者中有一半人服用,每年也可以用同样的治疗费用减少数十万新的中风患者。建立新药创新体系,打造新药创新平台,让创新药物研发摆脱偶然发现和随意性,把徐西平的梦想变成现实,不仅是“叶仪”的“大处方”,更重要的是,他带领的团队经过15年的研发,为中国创新药物研发探索出了一条新路。21世纪初,当徐西平决定回国从事研究和

然而,徐西平决心要在中国种下这种新药的绿树。徐西平的信心是基于他对国内外新药研发现状的洞察,以及他实现我国新药研发跨越式发展的战略规划。他希望建立新药创新体系,搭建新药创新平台,使创新药物的研发摆脱偶然发现和随机性,符合中国国情。目前国际上新药研发的模式大约有5种:新化合物筛选、模仿创新、新制剂开发、增加新适应症、复方创新药物(协同药物组合)。对比这五种模式,创新复方药物针对多环节、多靶点,将两种或两种以上安全性高、疗效好、治疗目标相同、作用机制互补的化合物组合成一种新的复方药物,疗效达到1 12的效果。由于绝大多数临床药物已经获得专利,研发创新复方药物的关键是能否突破专利瓶颈。R&D团队发现,增加新适应症和复合创新药物相结合,可能是一条适合中国国情、赶上国际竞争的创新之路。而不是追上别人的屁股,很难追上。最好把握好发展趋势和自身优势,不要落在新的起跑线后面,争取第一时间研发重大疾病的复方药物,这也正是这样一个新的起跑线。自2000年以来,复方药物的研究和开发一直在蓬勃发展。那一年,哈佛大学和麻省理工学院联合成立了公司,专门研究和开发“协同药物组合”的新配方。公司的第一个研究课题是新的抗疟疾药物。研究人员将阿奇霉素和氯喹按适当比例组合,意外发现疟疾患者有效率高达96%。在新化合物研发难度越来越大的背景下,复方药物研发的成功吸引了各大制药公司跟进。美国、欧盟、日本相继出台了针对性的评价原则,这些上市药物也在迅速成长。美国食品和药物管理局(FDA)在2004年批准了13种新的复合药物,2006年达到40种。例如,2004年,美国批准辉瑞公司“乐活立普妥”

的复方制剂(洛加喜)应用于合并高血压与高血脂症患者的治疗,增强了对心血管病危险因素的控制。

  其时,还在美国的徐希平及其团队密切关注该领域的最新进展,相关研究与国外同步进行,为解决创新的源头问题进行了不懈的探索。

  本世纪初,随着人类基因组计划的完成,药物基因组学和个体化医学成为生物医学的热点,旨在为每个患者提供适合本人、疗效最好、副作用最小的治疗。其时还在哈佛大学任职的徐希平,担任了美国国立卫生研究院(NIH)首届“药物基因组学”专项基金审评专家,对全球该领域的发展洞若观火。他意识到,药物基因组学研究有可能突破复方创新药物的专利瓶颈。

  当徐希平选定复方药物“依叶”并决定回国研发时,也走上了一条适合国情的新药创新之路:随着改革开放后中国人生活方式的变化,慢性病发病率迅速上升,心脑血管疾病成为我国第一位死因。心脑血管病又由多重危险因素引起,世界卫生组织提出治疗应从对危险因素的“单独治疗”向“全面控制”转变,“依叶”的构想正契合了这样的转变。中国庞大的人群和患者,使研发拥有丰富的临床数据来源。此前研发团队与国内合作,十几年间已建起数十万人的数据库,为产品研发来源及后续验证打下坚实基础。结合药物基因组学和分子流行病学这样的研发思路,他绕过了建立化合物库和高通量筛选的常用途径,开创了复方药物研发的又一种新模式。

  即使投入上亿元的创新药,在国内并不像在国外那样意味着必然有可观的销售收入

  随着研发团队回国后工作的逐步展开,国内创新药研发环境并非徐希平预料的那样乐观。

  起初的创业,几乎是在一个仿制药大行其道、创新药却无立锥之地的环境。全国6000多家制药企业98%以上都在生产仿制药,即使有关法规也是管理仿制药的多、激励创新药的少。所谓“新药”的定义,也与国际上强调新化合物、独立知识产权等概念迥然相异,仅换个包装或剂型就可以是个新药,导致中国的“新药”多是“伪新药”。数据显示,仅2004年国家药监局就受理了1万余种新药注册申请,同期美国药监局仅受理148种。

  研发团队核心成员陈光亮教授曾对比中国与美国的药品管理体系发现,美国企业申请新药注册临床研究采取所谓“备案制”,企业提出申请,30天内无第三方异议,就可自动进入Ⅰ期临床。中国则是“审批制”,时间至少6个月,有的甚至超过1年,这对时间就是“利润”、“生命”的新药研发来说,这种低效率极大挫伤了中国制药企业的积极性。

  而让曾长期在国外工作的另一名核心成员刘平教授感觉不可思议的是,即使投入上亿元的创新药,在国内并不像在国外那样意味着可观的销售收入。因为按规定,创新药物要上市两年后才有资格进入国家医保目录,而医保目录最近一次修订是4年前。这也意味着,上市销售五六年的创新药至今不能进入国家医保目录。在当前的市场竞争格局下,不进入医保目录,就意味着长期亏损,“企业只能用仿制药的盈利填补创新药的亏损”。

  类似的烦恼还有很多。但如今的刘平笑着说:“情况正向好的方向转变。曾经从希望到失望,现在希望又回来了。”

  “依叶”的成长历程,标志着具有我国特色的药物创新之路曙光在前,势必提升我国新药研发的整体水平

  转折,发生在2006年因郑筱萸案件药监系统的重新洗牌之后。

  尤其是2007年版《药品注册管理办法》的实施,肩负了特殊时期改革药品管理体制的历史使命。某种程度上,遏制了此前一味仿制、简单改剂型、申报造假等研发混乱局面,推动创新研发走向正轨。比如,由快速审批到特殊审批、进一步明确新药证书的发放范围、提高仿制药的门槛等,体现出鼓励创新的新思路。

  刘平感受尤为深刻:新药审评官员更为专业,更关注申报的学术依据;作为企业方与新药审评机构的沟通机制顺畅了,国家药品审评中心还开设了每周三的公开咨询日,此前因不公开而大都幕后操作的现象淡出视野。“每次周三去时,药审中心大厅里等待咨询的人经常满满的,都能满意而归。”刘平说,如果还有什么问题,还可每周三参加国家药监局的公开咨询日,有时部门负责人会出面解答。

  “依叶”能够通过各类审批,得益于上述的转变。2008年7月,国家发改委批准将“国家生物产业基地复方创新药物实验中心”设在研发团队所在的深圳奥萨医药有限公司。

  对于素有报国情结的徐希平来说,这是他最为看重并为此自豪的事情。目前,“依叶”的四期临床研究已经展开,这为该药与国际药品市场上的“重磅炸弹”(年销售额超过10亿美元的品牌药)比肩竞争提供了有力支撑。目前,我国每一个创新药物立项都针对急需解决的公共卫生问题。这为我国药物创新持续注入活力,推动了全国医药产业由仿制为主向自主创新的战略性转变。“中国医药产业一定会有自己的"重磅炸弹"药。我们与体制在共同进步。”徐希平说,理念的创新是最难的创新,但所带来的将是革命性的巨变。

  此刻,徐希平目光炯炯,瘦瘦的肩膀似乎有着异乎寻常的力量撑起一切。而前方,中国新药研发的曙光已现。

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